Лекция №6 Патология наследственности.

Наследственные болезни- заболевания человека обусловленные хромосомными и генными мутациям. Мутации технические и технологические ошибки в записи клеточных программ. Дефекты клеточных программ основа патологических процессов в организме.

Гены- это участки молекул ДНК Они состоят из кодонов Каждый кодон из трех нуклеотидов т.е являются нуклеотидным триплетом Каждый кодон кодирует информацию о структуре аминокислоты и местоположении её в белковой молекуле Гены собираются в блоки, они в нить ДНКДНК нить собирается в хроматиды Две хромотиды образуют хромосому Гены делятся на цистроны- хранящие информацию о структуре белковой молекулы и и операторы -регуляторы. Вместе они образуют оперон По степени активности опероны делятся не рецисивные и доминантные Совокупность генов генотип Совокупность признаков организма в результате взаимодействия с внешней средой –наз-ся фенотип.

Ядро- важнейший компонент клетки, содержащий её генетический аппарат Функции Хранение генетической информации в молекулах ДНК находящихся в хромосоме- реализация генетической информации, контролирующая все процессы в клетке от синтеза до апоптоза, - воспроизведение и передача генетической информации при делении клеток. Компоненты- в ядре неделящейся клетки кариолема ( оболочка), хроматин, ядрышко кариоплазма, Хроматин и ядрашко - это.морфологическое отражение хромосом присутствующих в интерфазном ядре. Ядерная оболочка кариолемма имеет 2 слоя Наружная связана в единое целое с с мембраной гранулярной. ЭПС на её поверхности находятся рибосомы Внутренняя мембрана с вязана с ламиной- пластинкой состоящей из филаментов образующих кариоскелет. Имеются ядерные поры 2-4тыс пор В ядро через них поступают синтезированные белки в обратном направлении переносятся молекулы РНК. Хроматин состоит из комплекса ДНК и белка и соответствует хромосомам, которые в интерфазном ядре представлены перекрученными нитями спиралями В хроматине происходит плотная компактная упаковка молекул хромосом Это происходит благодаря связи их с белками гистонами ДНК состоит из нклеиновых кислот представляют собой нуклеотиды.

Состоят из 3х компонентов пиримидинового или пуринового основания и пентозы и фосфорной кислоты. Азотистые основания нулеотидов: урацил, тимин, цитозин, аденин, гуанин. Пентозы нуклеотидов рибоза и дезоксирибоза. Дизоксирибонуклеозиды используются для образования ДНК, Рибонуклеотиды для образования РНК и явл-ся коферментами НАД, НАДФ, ФАД. Межнуклеотидные связи разрываются нуклеазами. Количество ДНК в клетке небольшое Одна гигантская молекула ДНК на каждую хромосому. РНК меньше размером , их до нескольких десятков тысяч. Различают рибосомную РНК для синтеза белка, Транспортную и Матричную информационную РНК. ДНК клеток всех органов и тканей идентичны. Нуклеосома –это ДНК + гистон+ линкерная часть В хромосоме имеются также негистоновые белки обеспечивающие композицию ДНК, и также множество ферментных и неферментных белков участвующих в синтезе ДНК, и РНК в регуляции действия генов Различают 3 вида матричных биосинтезов: Биосинтез ДНК- репликация, использая матрицей имеющуюся ДНК, Биосинтез РНК на матрице ДНК- транскрипция, и биосинтез белков на матрице РНК- трансляция.Интерфаза имеет период премитотическийG2 G 1- постмитотический S синтетическийG1 происходит активный рост клетки, синтез белков, РНК, клетка растёт, обр-ся органеллы итд. Достигает точки R т.е. точки ограничения и вступает в S период и и дёт к делению. Иногда клетка не достигает точки Rи вступает в период репродуктивного покояG0 Она может дифференцироваться и выполнять какие то функции, выжить в условиях недостаточности питательных веществ или факторов роста, или осуществлть репарацию ДНК Клетки также могут возвращаться из цикла D0 в клеточный цикл Синтетический период характеризуется удвоением содержания ДНК ( репликация) и синтезом белка которые поступают в ядро из цитоплазмы и обеспечивают нуклеосомную упоковку вновь синтезируемой ДНК В результате происходит удвоение хромосом Постсинтетический или премитотический период G2 продолжается вплоть до митоза. Контроль митоза осуществляется двумя факторами М-задерживающими и М стимулирующими, действие стимул происходит в присутствии циклина.

Митоз обеспечивает равномерное распраделение генетического материала в дочерние клетки Делится на профазу, метафазу, анафозу и телофазу. При митозе равномерно разделяются все органеллы и далее дозревает клетка. Атипические митозы характеризуются повреждением митотического аппарата и неравномерным распределением генетического материала. Иногда цитотомия отсутсутствует и образуются гигантские клетки Атипические митозы характерны для злокачественных опухолей Нарушение митотического деления может быть при хромосомных абберациях Эндомитоз удвоение хромосом без распада оболочки и может быть тетраплоидные, октаплоидные, полиплоидные Мегакариоциты гигантские клетки костного мозга! Зрелые самотические клетки диплоидны т.е содержат две копии генома. При митозе происходит репликация ДНК и образуется тетраплоидный набор хромосом, а при последующем делении образуются диплоидные дочерние клетки., обеспечивающие рост клетки. Ввфазе G1 Клетки подвергшиеся дифференцировке не участвуют в клеточном цикле и долго могут оставаться в состоянии покоя. Но митогенные сигналы могут вернуть клетку в клеточный цикл. Например после удаления части печени оставшиеся клетки стимулируются митогенами и вступают в клеточный цикл масса печени увеличивается до нормальной. В переключении фаз клеточного цикла участвуют белки циклины и циклинзависимые протеинкиназы. Т.О если молекул ДНК это форма записи информации, то репликация ДНК, распределение копий между дочерними клетками- это передача информации от поколения к поколению .Гены контролируют синтез ферментов, и синтез белков. Ген определяет первичную структуру белка, при этом информация записанная чередованием нклеотидных остатков переводится в в информацию записанную чередованием аминокислотных остатков. ДНК в ядре а синтез белков происходит в клетках, передача информации производится РНК. ДНК-РНК-Белки. Биосинтез РНК. Субстратом для синтеза служат рибонуклеозиды и трифосфаты. Рекция идёт в присутствии ДНК, ДНК является матрицей. РНК представляет одноцепочечную молекулу Транскрипцию катализируют РНК полимеразы1, 11, 111, соответственно рибосомных, матричных, транспортных Стадии раздичаеют инициации, элонгации и терминации.

В результате транскрипции образуются предшественники тРНК, рРНК и мРНК Затем в ядре и цитоплазме происходит дороботка предшественников и образуются активные РНК РНК полимераза присоединяется к матрице в специальных участках промоторах Элонгация- наращивание рибонуклеотидов Транскрипция окончательное образование РНК и отделение от ДНК В генах есть участки ДНК нитроны они не несут информации о последовательности аминокислот а вклиниваются в различные участки генов кодирующих белок Ген становится разбитым на синтез рРНК и ТРНК не содержат интронов расщепляются действием РНК полимераз, тРНК путём гидролиза. ТО Основной пастулат молекулярной биологии ДНК ген пепсина ген аргиназы ген инсулина мРНК пепсиновая аргиназная инсулиновая Белки пепсин аргиназа инсулин Генами называют участки ДНК кодирующие синтез тРНК, рРНК и мРНК Гены кодирующие мРНК называют генами белков.При многих болезнях клеточные адаптационные программы нормально востребуются информационными системами клетки, однако при патологии, сама программа содержит технические или технологические дефекты. Из-за этого она либо не реализуется, либо дает неадекватный или несоответствующий ситуации результат.Мутация -это стабильное наследуемое повреждение ДНК . Мутации лежат в основе общей этиологии наследственных болезней. Под наследственными понимают заболевания с первичными техническими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по наследству через гаметы. В зависимости от соотношения роли наследственных и экзогенных факторов в этиологии и патогенезе различных заболеваний все болезни человека делят на 3группы:1 Собственно наследственные болезни- б-нь Дауна, фенилкетонурия, гемофилия.2. Мультифакториальные болезни – взоимодействие генетических и средовых факторов (ГБ, сахарный диабет, язв болезнь желудка и 12 перстной кишки, ожирение.) В основе генетически заложенные факторы и факторы среды.3группа вредное влияние факторов внешней среды ( ожоги, инфекции, травмы). Генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса, выздоровления перехода в хр.

Форму заболеваний, декомпенсации. Классификация по системному и органному принципу:Наследственные болезни нервной, эндокринной, ССС, почек печени и.т.д. Также наследственные болезни могут быть моногенные, полигенные и хромосомные. Моногенные могут быть : 1 аутосомно-доминантные, 2 аутосомно- рецессивные 3 сцеплённые с полом.

По фенотипу

- болезни обмена веществ, в том числе обусловленные репарацией ДНК- болезни, обусловленные патологией структурных белков, иммунопатологией, в т.ч. нарушением системы комплемента, нарушением транспортных белков, в т.ч. белков крови, патологией свёртывающей системы, дефектами переноса веществ через клеточные мембраны.Большинство наследственных заболеваний обусловлена мутациями структурных белков.Ген- материальная структура в хромосомах ядра клетки. Совокупность всех генов- генотип. Взаимодействие генотипа с окружающей средой получило название фенотипа Материальная основа наследственности ДНК и РНК- нуклеиновые кислоты. Ядро содержит нитевидные структуры, представляющие собой образования состоящие из белка и ДНК .Явления наследственности –это сложнейшая внутриклеточная система обеспечивающая хранение и передачу информации.Наследственная информация записывается с помощью генетических кодов -чередования нуклеатидов в ДНК зиготы, происходит в результате непрерывных взаимодействий ядра и цитоплазмы, межклеточных взаимодействий, и гормональной регуляции активности генов. По уровню поражения различают геномные, генные и хромосомные мутации. Геномные мутации представляют изменение числа хромосом, Кратное увеличение хромосом например 46 пар получило название полиплоидии, увеличение 47, 48, 49 хромосом или уменьшение ( 45 хромосом ) называется анеуплоидией. Изменение числа хромосои приводит на органном уровне к психической инвалидизации. Хромосомные мутации представляют изменения со стороны отдельных хромосом при нормальном их количестве и проявляются в виде транслокации, инверсии, дупликации, делеции. Такого вида мутации сильно влияют на фенотип, а потери больших участков хромосом приводят к гибели организма во внутриутробном периоде.

Генные мутации или точковые характерны для изменения отдельных генов Они выявляются путём генетического анализа. Мутационные изменения могут касаться как соматических, так и половых хромосом. Выявляются как в ходе митоза, так и мейоза. Соматические мутации обнаруживают в потомстве мутантной клетки Они не передаются следующему поколению Если мутация ведёт к гибели, то называется летальной мутацией.Генеративные мутации (половых клеток) передаются из поколения в поколение. Например, мутация гена, кодирующего соединительно-тканный белок фибриллин, передается потомству и у всех своих носителей вызывает нарушение образования коллагена и эластина, что приводит к нестабильности волокон соединительной ткани и проявляется поражениями скелета, глаз и сердечно-сосудистой системы, известными как синдром Марфана. Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках и, в результате митоза, (бесполого размножения клеток организма, предусматривающего идентичное копирование дочерними клетками материнского генома) передаются всему потомству данной клетки — то есть клону. Соматические мутации, хотя и не передаются потомству организма, имеют большое медицинское значение, так как порождают клональные заболевания. При клональных болезнях в организме живет (а иногда — прогрессирует и конкурирует с другими) самоподдерживающаяся линия клеток с ненормальной программой.К клональным относятся доброкачественные и злокачественные опухоли, клональную природу имеют лейкозы и другие гемобластозы, Наследственные болезни иногда называют семейными. Вместе с тем, термин «врожденная болезнь» в профессиональном языке медиков не равнозначен понятию «наследственная болезнь Генотип организма формируется в момент зачатия в зиготе и в дальнейшей индивидуальной жизни гены не теряются. Но не все гены одновременно начинают работать — их экспрессия происходит в разные моменты и периоды онтогенеза. В связи с этим, некоторые наследственные болезни являются одновременно и врожденными: до рождения начинают проявляться муковисцидоз, полидактилия, фенилкетонурия. Но даже в этом случае не все проявления болезни успевают развиться до рождения — так, развитие олигофрении при фенилкетонурии происходит постнатально и требует четыре-пять месяцев.Многие врожденные болезни не являются наследственными, скажем инфекционные заболевания плода, например токсоппазмоз и сифилис. В этом случае речь может идти о трансплацентарном или чрезгаметном заражении, но болезни остаются приобретенными, то есть решающую роль в их возникновении играют факторы внешней среды. Некоторые приобретенные до рождения заболевания похожи по клинической картине на наследственные врожденные синдромы. Такие болезни именуются фенокопиями.Гораздо более распространенное заболевание с поздним проявлением мутантного гена — генуинная эмфизема. При данной патологии дефектный ген — аутосомно-рецессивный мутантный ген α-1-антитрипсина — присутствует от момента оплодотворения. Дефицит этого важного ингибитора ферментов-протеаз (особенно эластазы) может быть обнаружен лабораторно сразу после рождения. Однако, обусловленная этим эмфизема легких требует времени для своего развития. Итак — клиническую эмфизему надо «наболеть и надышать» — и даже в самых тяжелых случаях она не манифестирует ранее 15-20 лет.При генетических болезнях действие причинного фактора может быть отделено— одним или несколькими поколениями предков, причинный фактор действует на ДНК предка, а болезнь развивается в организме потомка. Наиболее важные мутагены — химические цитостатики, физические факторы (радиация), биологические агенты (вирусы). Свободные кислородные радикалы. Не только повреждение генома (то есть, верной ДНК), но и мутации плазмона (в частости, митохондриальной ДНК) могут приводить к наследственным болезням.Зигота получает митохондрии и соответствующую ДНК от яйцеклетки, поэтому митохондриальные мутации у человека передаются от матери всем потомкам без расщепления. Двойной характер спирали ДНК расценивается молекулярной генетикой как фактор увеличивающий надежность хранения генетической информации.В случае повреждения ядерной ДНК вступают в действие биохимические механизмы ее восстановления. Они вырезают поврежденный участок, восстанавливая должную последовательность ДНК по матрице комплементарной цепи, если последняя сохранена.Данный процесс сложен и требует участия четырех энзимов: эндонуклеазы, вырезающей поврежденный участок, экзонуклеазы, разрушающей дефектную цепь, ДНК-полимеразы, синтезирующей восстановленную последовательность и лигазы, вклеивающей ее на место.Этот защитный механизм достаточно мощен и позволяет исправить до 95% спонтанных мутацийЕсли мутация не была исправлена биохимически, и возник мутантный клон клеток, дальнейшее развитие болезни может бытьпредотвращено путем остановки размножения дефектных клеток. Одновременно с активацией репараз, в клетках, претерпевших повреждение ДНК, активизируются специальные гены, вызывающие остановку клеточного цикла. Один из продуктов таких генов — белок р53. Мутации, поражающие ген этого белка, нередко обнаруживаются в опухолевых клеточных клонах, что свидетельствует о важной защитной роли запрограммированной остановки размножения дефектных клеток для предотвращения онкологических заболеваний.Если мутантный клон продолжает пролиферировать — встает задача истребления клеток с аномальным программным аппаратом. Эту задачу решает иммунная система.Мутантные клетки уничтожаются подвергаются атаке лимфоцитов-киллеров, противоопухолевых антител, нормальных киллеров (NK-клеток).Иммунологический, механизм устранения мутаций не менее значим, чем биохимический. У носителей врожденных иммунодефицитов частота клональных заболеваний, вызванных мутациями, возрастает в сотни раз. [130]К сожалению, мутантные клетки, например, опухолевые могут ускользать от иммунологического надзора.Минимальное мутагенное повреждение ДНК связано с заменой одного азотистого основания на другое. Это так называемые точковые мутации. Одно или несколько азотистых оснований могут быть помещены в нормальный ген (вставка) или утрачены им (делеция). Выделяют инверсию участков генов, их транслокацию на другие гены, а также дупликацию.Смысловые последствия этих мутаций для исполнения клеточных программ белкового синтеза могут быть различными.Интроны или некодирующие последовательности в геноме эукариот перемежаются с экзонами и содержат «служебную информацию», необходимую для работы ядерных ферментов и биорегуляторов с генами внутри ядра, в частности, промоторы и энхансеры. разрешающие или усиливающие транскрипцию соседних экзонов. Интроны списываются при первичной транскрипции и их копии находятся в составе гетерогенных ядерных РНК, но при редактировании последних происходит вырезание копий интронов и сшивка (сплайсинг) копий экзонов в единую информационную РНК. Так как экзоны часто кодируют последовательные пептиды из состава одного белка, точное вырезание интронов и сплайсинг могут быть очень важны для правильной реализации программы белкового синтеза.Мутации интронов, казалось бы, не затрагивают напрямую генетический код белков. Однако, за счет нарушения вышеописанного редактирования первичного транскрипта они тоже могут обуславливать наследственные болезни. Внешне это выглядит как изменение скорости синтеза определенных полипептидов.При делеции или вставке хотя бы одного нуклеотида происходит сдвиг рамки считывания, то есть последующие кодоны будут читаться начиная с вставленного нуклеотида При этом нарушится трансляция, и в полипептидной цепи могут появиться замены несколь ких идущих подряд аминокислот или, или обрыв транскрипции цепи. Итак мутации могут нарушать транскрипцию, слайсинг или трансляцию, прекращать или продолжить синтез определенного белка или приводить к синтезу белковых молекул с поломками в первичной структуре.Среди развивающихся в результате мутаций наследственных болезней традиционно выделяют три подгруппы.Моногенные наследственные заболевания -результат мутации одного гена. Так как каждый такой конкретный ген имеет строго определенную локализацию в той или иной хромосоме и определенные свойства, все монохромосомные заболевания подчиняются законам Г. Менделя(1865) или, как говорят, «менделируют». Для моногенных наследственных заболеваний, выявляется один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный (когда признак фенотипически проявляется при наличии в неполовых хромосомах хотя бы одного мутантного гена), аутосомно-рецессивного (когда мутантный ген, локализованный в неполовых хромосомах, находит фенотипическое проявление только при условии гомозиготности — если в искомом локусе оба аллеля мутантны), или, наконец, сцепленное с полом наследование (когда мутантный ген находится в X либо в Y-хромосоме)..Другая группа, -это полигенные или мультифакториальные наследственные болезни. Для этих заболеваний вопрос о типе наследования не может быть решен на основе законов Менделя. Развитие каждого из них зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов. Так как среди этих генов могут быть доминантные и рецессивные, сцепленные с полом и аутосомные, то по отношению к ним вышеперечисленные представления о стандартных типах наследования неприменимы. Наследование подагры, например, обусловлено двумя генами, один из которых. аутосомный, а другой сцеплен с полом. Так, наклонность к развитию алкоголизма зависит от генов, обуславливающих низкую продукцию ренина, генов, контролирующих синтез эндогенных опиоидов и гена алкогольдегидрогеназы. Вероятность развития анафилактических реакций зависит от большой группы генов, среди которых доминантный аутосомный ген, контролирующий низкую продукцию иммуноглобулинов класса Е, гены, ответственные за экспрессию гистаминовых рецепторов 1 и 2 типа, аллели главного комплекса гистосовместимости, ТО. с учетом мультифакториального наследования нет болезней, в развитии которых наследственность вообще не играла бы никакой роли. Котран и Кумар приводят в качестве примера исключительно экзогенного заболевания автомобильную травму. Но даже и в этом случае, при одинаковом характере и степени повреждений процесс развивается и выздоровление протекает у разных больных индивидуально. Поскольку реактивность индивида участвует в развитии любой болезни и задается, в основном, нормой реакции его генов — влияния наследственного фактора ни одна болезнь не избегает. Нет болезней, на 100% определяемых одной наследственностью, но нет и болезней, для которых она совсем несущественна.Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации (в зарубежной литературе — цитогенетические расстройства). Это аномалии числа и структуры хромосомКратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией. Как пример, у человека описана триплоидия сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца, синдактилией, половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью.Некратное изменение числа хромосом — анеуплоидия — чаще всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет к ее потере вне ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или моносомией по какой-либо паре хромосом.При нерасхождении в гаметогенезе возникают трисомии и моносомии в зиготах. Анафазное запаздывание в гаметах дает моносомии в зиготах.Нерасхождение хромосом и запаздывание в анафазе возможны и при митозе соматических клеток на ранних стадиях развития зародыша. В этих случаях, составляющих от 1% до 10% всех наблюдений могут возникать явления мозаицизма, когда у индивида только часть клеток несет хромосомную аберрацию.Тяжесть проявлений при мозаицизме как правило, значительно меньше, чем при мейотическом поражении. Мозаицизм по аутосомам встречается реже: чем по гоносомам.В силу грубых и множественных нарушений генетических программ, возникающих при хромосомных аберрациях из-за вовлечения тысяч генов, большинство из них летальны. Совместимы с жизнью лишь моносомии и трисомии, вовлекающие сравнительно небольшие по размерам гоносомы 21 пару хромосом (синдром Дауна). При этих заболеваниях продолжительность жизни варьирует от нормальной (при некоторых аномалиях числа гоносом) до 30 лет (при выраженном синдроме Дауна).Трисомии по 13 и 18 паре хромосом (соответственно, синдромы Патау и Эдвардса) характеризуются настолько тяжелыми и множественными врожденными пороками развития, что их носители редко живут дольше года.Так как большинство случаев хромосомных аберраций связано с нерасхождением хромосом при овогенезе (для синдрома Дауна материнское происхождение лишней хромосомы доказано в 80% случаев), вероятность большинства этих синдромов сильно возрастает по мере увеличения возраста матери.Помимо (или наряду) с аномалиями числа хромосом, возможны изменения их строения.Это, в первую очередь, различные транслокации. При робертсоновских транслокациях акроцентрические хромосомы сливаются своими центромерами. Возникает одна очень большая и одна маленькая хромосомы. Последняя может теряться при делении.При делециях хромосом последствия, как правило, более серьезны. Делеции могут быть концевые, внутрихромосомные и кольцевые — когда делегируются противоположные концы, замыкаемые репаразной системой в кольцевидную хромосому.После делеций могут возникать серьезные аномалии, связанные с утратой генетических программ и аномальным поведением видоизмененных хромосом при делении.Делеция короткого плеча 5-й хромосомы приводит к возникновению характерного «синдрома кошачьего крика», распознаваемого у новорожденных по особому тембру плача. Это нарушение сопровождается умственной отсталостью, гидроцефалией и, часто, врожденными пороками сердца и атавистическими чертами лица (эпикантусВ заключение рассмотрения общей этиологии хромосомных аберраций отметим, что у большинства пациентов они развиваются в первом поколении. Если аберрация связана с гаметогенезом родителей или с митотическими нарушениями у зародыша и мозаицизмом — то она не наследуется. Наследование многих подобных синдромов невозможно и из-за бесплодия или пониженной жизнеспособности их носителей. Однако, нельзя сказать, что они рассматриваются среди других наследственных болезней только по традиции. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В 1909 году А. Гарод на примере алкаптонурии разработал классическую концепцию метаболического блока, как основы патогенеза наследственных нарушений обмена веществ. В 1941-1944 годах американские ученые Дж. У. Бидл и Э. Л. Тейтам сформулировали свой знаменитый принцип, перекинувший мостик между классической и биохимической генетикой — с одной стороны, и клиникой наследственных болезней, с другой.В исходном варианте принцип Бидла-Тейтама звучит, как «один ген — один фермент — один признак (симптом)».Согласно концепции метаболического блока, при наследственном заболевании имеется дефицит белка-фермента. Это ведет к нарушению определенной биохимической реакции. Создается избыток вовлеченного в эту реакцию субстрата. Часть его может выделяться из организма или откладываться в тканях «болезни накопления» или тезаурисмозы). Избыток субстрата может вовлекаться в альтернативные превращения, давая такие продукты, которые отсутствуют или имеются лишь в виде следов в норме. Помимо избытка субстрата и действия альтернативных продуктов (которые могут быть токсическими), часть симптомов наследственных болезней порождается нехваткой конечных продуктов блокированной реакции и подавлением реакций, следующих в цепи превращений за блокированным этапом.Классическая концепция обменного блока хорошо объясняет симптомы многих наследственных болезней. Например, большинство случаев фенилкетонурии сопровождается дефицитом печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Это ведет к резкому увеличению концентрации фенилаланина в крови. Недостаток превращения фенилаланина в тирозин и подавление избытком фенилаланина активности тирозиназы поведет, в конечном итоге, к дефициту тирозиновых и триптофановых производных, включая пигмент меланин (что делает кожу, глаза и волосы больных светлыми), а также катехоламины (что проявляется гипотензией) и серотонин (что имеет отношение к развитию эпилептиморфных «салаамовых судорог». Избыток фенилаланина метаболизируется обходными путями, повышается концентрация его альтернативных продуктов метаболизма, избыток которых выводится с мочой (фенил-пировиноградная и фенилмолочная кислоты, фенилацетилглутамин). При этом образуются метаболиты, практически отсутствующие в норме (фенилэтиламин, ортофенилуксусная кислота). Эти соединения рассматриваются, как нейротоксины и способны нарушать метаболизм липидов в мозге. В сочетании с дефицитом некоторых нейромедиаторов этот механизм считают ответственным за прогрессирующее снижение интеллекта у больных фенилкетонурией.Современная трактовка принципа Бидла-Тейтама и положений Гарода о метаболическом блоке сильно изменилась по сравнению с оригинальной, поскольку появилось много новых данных, не укладывающихся в классическую схему1. Не все гены кодируют белки. Некоторые из них кодируют транспортные и рибосомальные РНК. Теоретически, мутации этих генов должны вызывать генетические болезни без первичного нарушения в структуре белков — за счет аномалий в структуре транспортных РНК и рибосом..2. Не все белки, кодируемые генами — ферменты. Множество наследственных болезней не связано с дефектом какого бы то ни было фермента, так как при них поражаются гены, кодирующие неэнзиматические белки. Метаболический блок не обязательно развивается как блок ферментативный (каталитический). Это может быть и результат блока информационного (когда дефектный белок не распознает или не распознается3. Один белок кодируется чаще всего не одним геном, а несколькими, причем каждый ответственен за структуру одного полипептида в составе белка. Это создает основу для неаллельной гетерогенности наследственных болезней, когда мутации в различных генных локусах ведут к разным дефектам одного и того же белка. Например, синдром Леша-Нихена, характеризующийся у мальчиков умственной отсталостью, центральными спастическими параличами, хореоатетозом, гиперурикемией, артритом и уролитиазом, а также мазохистским поведением (больные кусают сами себя), вызван рецессивными сцепленными с Х-хромосомой дефектами гипоксантин:гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Снижение активности этого фермента наблюдается и при семейной подагре. Но клиническая картина подагры сильно отличается от синдрома Леша-Нихена, несмотря на наличие общих симптомов (артрит, уролитиаз). Так, умственная активность у подагриков, наоборот, повышена.В функциональном отношении, в составе белков-ферментов выделяют каталитический участок, аллостерический участок и якорный участок, имеющие разные функции и кодируемые разными генами. У распознающих белков (например, иммуноглобулинов) имеется вариабельная и константная часть. Патогенез наследственных болезней различается как при поражении генов, кодирующих функционально различные белки, так и при дефектах генов, шифрующих их функционально разные участки.4. Гены в генотипах взаимодействуют, и, в силу этого, существует явление плейотропии — множественного действия гена. Для наследственной патологии это означает, что нельзя отождествлять одну нарушенную биохимическую реакцию с одним признаком болезни. Метаболические связи данной реакции могут привести к тому, что ее нарушение проявится в обмене веществ сразу многими эффектами .Рассмотрим классификацию патогенетических вариантов наследственных нарушений метаболизма (по Е. Л. Розенфельду, 1980).Наследственные болезни, поражающих белки-ферменты могут затрагивать каталитический участок фермента, якорный или аллостерический.

<< | >>

↑

Источник: Сборник лекций по паталогической физиологии. 2017

Еще по теме Лекция №6 Патология наследственности.:

- Акушерство и гинекология - Онкология - Патологическая физиология - Педиатрия - Токсикология - Травматология -