Механизмы формирования атеросклеротической бляшки

Представленная ниже схема иллюстрирует механизмы образования атеросклеротической бляшки. Из схемы следует, что основными пусковыми механизмами, обеспечивающими формирование атеросклеротической бляшки, являются альтерация сосудистого эндотелия, местный воспалительный процесс, возникающий в результате альтерации, концентрация пенистых клеток, содержащих ЛПНП, а, следовательно, и большое количество холестерина, в субэндотелии.

Механизмы образования атеросклеротической бляшки

Превратившиеся в пенистые клетки, перегруженные модифицированными ЛПНП макрофаги разрушаются за счет некроза и апоптоза, холестерин откладывается в субэндотелии. Процесс гибели пенистых клеток еще больше подстегивает воспаление за счет образования провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухолей и т.п.). В этот же период времени происходит активация гладкомышечных клеток. Под влиянием ряда ростовых факторов и провоспалительных цитокинов они приобретают подвижность, мигрируют из медии в интиму и субэндотелиальный слой и там становятся секреторно-активными. Продуцируемый

ими коллаген образует соединительнотканный слой покрышки атеросклеротической бляшки. Сформировавшаяся атеросклеротическая бляшка вступает в свой собственный цикл развития.

Схема миграции и трансформации гладкомышечных клеток (по О.П.Шевченко, О.Д.Мишнёву) PDGF, a-FGF, TGF-P, IGF - ростовые факторы, IL-1 - интерлейкин 1

7.1. Разрушение атеросклеротической бляшки

Как известно, одним из тяжелых исходов атеросклероза является изъязвление атеросклеротической бляшки (стадия атероматозной язвы), в результате которого бляшка становится мощным фактором тромбообразования, а детрит, содержащийся в ней, приобретает свойства микроэмболов.

Именно поэтому изучение механизмов разрушения покрышки бляшки имеет важное значение для клиницистов и патологов. Помимо чисто физических механизмов разрушения бляшки (воздействие на покрышку тока крови), описаны и механизмы апоптоза, благодаря которым разрушаются такие клеточные составляющие покрышки как эндотелиоциты и гладкомышечные клетки.

Роль апоптоза в разрушении атеросклеротической бляшки

Для правильного понимания вышеприведенной схемы вспомним как развивается процесс «инструктивного апоптоза».

Известно, что процесс апоптоза может инициироваться внешними сигналами, которые одна клетка передает другой. Роль сигнальных молекул в этом случае играют некоторые цитокины (фактор некроза опухолей альфа - ФНОа, фактор некроза опухолей бета, он же лимфотоксин -

ФНОр, другие провоспалительные цитокины). Значение этого вида апоптоза, который получил название «инструктивного» весьма велико для нормальной деятельности, прежде всего, иммунной системы (регуляция воспалительного процесса, противоопухолевый иммунитет, защита естественных антигенов, например, семенников или хрусталика глаза от иммуноцитов организма и т.п.).

Интересна история открытия цитокина ФНОа. В конце XVIII века врачами было замечено, что у некоторых пациентов исчезали злокачественные опухоли после перенесения ими инфекционного заболевания. В начале ХХ века американский врач W.Coley пытался лечить онкологических больных вводя им препараты, полученные фильтрованием культур грамм- положительных и грамм-отрицательных бактерий. В некоторых случаях эта терапия приводила к успеху. В дальнейшем, уже в середине ХХ века после открытия липополисахарида - вещества, входящего в состав мембран микробных клеток, было показано, что это вещество способно индуцировать некроз опухолей. Однако в 1975 году благодаря работам L.Old и его коллег стало ясно, что некроз опухолей вызывает не сам липополисахприд, но некий белковый фактор, который вырабатывается макрофагами при их контакте с бактериями.

Важным элементом механизма инструктивного апоптоза являются рецепторы клетки, способные соединяться с указанными цитокинами. Эти рецепторы (белковые макромолекулы) принадлежат к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухолей альфа и, в силу их особой функции, получили название «рецепторов смерти» (Death Receptors). Внутрицитоплазматическая часть этих рецепторов получила название «доменов смерти». После соединения с этими рецепторами их лиганд (ФНОа, ФНОР и других) активированный домен смерти при посредстве сложной ферментной системы (адапторного белка) осуществляет автокаталитический процессинг прокиназ, которые, в свою очередь, активирую киназы, входящие в состав каскада «казнящих киназ». Их ферментативное воздействие и осуществляет апоптоз.

Следует иметь в виду, что определенную роль в активации киназного каскада играют ионы Са⁺⁺, которые проникают в клетку через кальциевые каналы, открытию которых так же способствует активация рецепторов смерти.

8.